Phát triển các hợp chất chống ung thư có chứa khung quinazoline
Quinazolin là một trong các cấu trúc dị vòng thường gặp trong các hoạt chất sinh học có trong tự nhiên cũng như tổng hợp.
Hợp chất alkaloid có khung quinazolin như pegalin được phát hiện từ năm 1888 và các nghiên cứu hóa dược về các hợp chất quinazolin bắt đầu từ năm 1940. Các dẫn chất quinazolin, có nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm như kháng khuẩn, kháng virus, chống viêm, hạ huyết áp, và đặc biệt là chống ung thư .
Nhóm nghiên cứu của TS. Lê Nguyễn Thành, trung tâm nghiên cứu và phát triển Thuốc, Viện Hóa sinh biển đã tiến hành thiết kế, tổng hợp các hợp chất mới 2-arylquinazolinone với tác dụng chống ung thư dựa trên phương pháp đẳng cấu sinh học. Nhiều hợp chất 2-arylquinazolinone tổng hợp thể hiện hoạt tính chống ung thư tốt với nồng độ nM trên nhiều dòng tế bào ung thư trực tràng (HCT-15), ung thư vú (MCF-7, T47D), ung thư tử cung (HeLa), ung thư biểu mô (KB), ung thư phổi (LU-1), ung thư gan (HepG-2).
Hình 1. Một số hợp chất 2-arylquinazolinone với tác dụng chống ung thư mạnh
Các hợp chất 2-arylquinazolinones thể hiện tác dụng chống ung thư có thể dựa trên việc ức chế chọn lọc enzyme topoisomerase I. Mô hình docking phân tử của các hợp chất 2-arylquinazoline với topoisomerase I cho thấy các hợp chất quinazolinone tương tác tương tự như Topotecan, thuốc chống ung thư, khung quinazoline nằm xen giữa base DNA G11 và A113, trong khi nhóm lactam NH, O có tương tác với các DNA base của enzyme C112 và Arg 364.
Hình 2. Tác dụng ức chế enzyme topoisomerase I của các hợp chất 2-arylquinazolinones
(D: pBR322, T: pBR322+ topo I, C: pBR322 + topo I + Camptothecine, còn lại là pBR322 + topo I + hợp chất 2-arylquinazolinone tương ứng)
|
|
|
|
Tương tác giữa topotecan-enzyme topo I |
Tương tác giữa hợp chất 16-enzyme topo I |
 |
 |
|
Tương tác giữa hợp chất 17-enzyme topo I |
Tương tác giữa hợp chất 18-enzyme topo I |
Các hợp chất 2-arylquinazolinone sẽ được nghiên cứu sâu thêm về cơ chế tác dụng, thử nghiệm in-vivo nhằm phát hiện ra các ứng viên thuốc trong điều trị ung thư.
Đưa tin: TS. Lê Nguyễn Thành - CNĐT
Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc
Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm KHCNVN